Faktör V Leiden Mutasyonu

Geçtiğimiz 10 yıl içinde bazı kadınların hamilelik ya da doğum kontrol hapı kullanımı sırasında neden kanlarında pıhtılaşmaya karşı bir eğilim gösterdiği konusu dikkati çekti. Bu konu üzerinda yapılan araştırmaların sonucunda kandaki bazı pıhtlışma faktörleri ile ilgili genlerde bir bozukluk olduğu ortaya kondu.

Kan pıhtılaşması oldukça karmaşık bir işlemdir. Bu işlem sırasında pekçok madde rol alır. Bu maddelere pıhtılaşma faktörleri adı verilir ve genelde Faktör III faktör V gibi sayılar ile adlandırılırlar. Bu faktörler yazılırken roma rakamları kullanılır. Yapılan araştırmalarda genetik geçiş gösteren faktör bozuklukları arasında en sık karşılaşılanlardan birisinin faktör V’e (faktör beş’e) bağlı olduğu görülmüştür. Bu duruma Faktör V Ledien mutasyonu adı verilir.

Faktör V Leiden Mutasyonu nedir?
Leiden mutasyonu insanlarda Faktör 5 pıhtılaşma faktörünün yapımından sorumlu olan gendeki tek bir amino asidin değişikliğinden kaynaklanır. Bir canlıdaki genler hem anneden hem de babadan olmak üzere 2 tanedir. Bu genlerden birinin hatalı olması durumunda kişinin o gen için heterozigot olduğundan söz edilir. Kişinin her iki geni de hatalı ise bu durumda o kişi o gen açısında homozigottur. Bir hastalık ya da durumun ortaya çıkma potansiyeli o gen için kişinin heterozigot ya da homozigot olmasına bağlıdır.Bazı genetik hastalıklarda her iki genin de hatalı olması gerekirken bazılarında sadece tek bir hatalı gen olması hastalığın ortaya çıkması için yeterli olmaktadır.

Kan pıhtılşamasının oldukça karmaşık olduğundan söz etmiştik. Burada bu mekanizmanın sadece Faktör V ile ilgili olan bölümünden söz edeceğiz. Pıhtılaşmada rol alan onlarca maddeden birisi de Protein C adı verilen bir maddedir. Protein C’nin görevi katif durumdaki faktör V ve Faktör VIII’i inaktive etmektir. Mekanizmada ilk önce trobin adı verilen madde thrombomodulin adı verilen başka bir maddeyi aktive eder. Daha sonra protein C thrombomodulin ile birleşerek aktive Protein C adı verilen maddeyi oluşturur. Oluşan bu madde trombosit adı verilen ve pıhtılaşmayı sağlayan trombosit isimli hücrelerin yüzeyinde Protein S ile birleşir ve aktif haldeki Faktör V ve Faktör VIII’i yıkar. Faktör V Leiden mutasyonuna sahip bir kişide ise aktif haldeki faktör V aktif Protein C’nin bu normal etkisine karşı dirençlidir. Bu nedenle aynı durumun tanımlanmasında Faktör V Leiden mutasyonu isminin yanısıra aktive protein C rezistansı adı da kullanılır. Adı her ne olursa olsun bu durumun varlığında aktif haldeki faktör V normalden daha yavaş yıkılır ve bu nedenle kişide pıhtılaşmaya bir eğilim meydana gelir.

Faktör V Leiden Mutasyonu ya da Aktive Protein C rezistansı ne sıklıkta görülür?
Faktör V Leiden mutasyonunun bundan 20.-30.000 yıl önce tek bir bireyde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir.

Günümüzde bireylerin %3-10’unun bu gen açısıdan heterozigot yani tek bir hatalı gen taşıdığı kabul edilmektedir. Her iki genin de hatalı olduğu homozigot bireylerin oranı ise çok daha düşüktür ve tahminen % 0.006-0.25 arasındadır. Kuzey ülkelerinde ve Kafkas ırklarında görülme oranı biraz daha fazladır. Örneğin İsveçlierin yaklaşık %15’inin heterozigot mutasyon taşıdığı tahmin edilmektedir. Buna karşılık İtlya ve İspanya’da bu oran %2-3’dür.

Klinik bulgular
Faktör V Leiden mutasyonunun temel klinik bulgusu venöz trombozdur. En sık bacaklardaki derin venlerde görülür ve derin ven trombozu (DVT) olarak adlandırılır. Çok nadiren yüzeyel damarlarda da görülebilir. Göz, karaciğer, beyin, akciğer gibi organlarda bulunan damarlarda daha nadir görülür. Derin ven trombozunun en önemli riski damar içinde oluşan pıhtının yerinden koparak hayati bir organı besleyen damarda tıkankılığa neden olmasıdır. Bu durum emboli olarak adlandırılır.Yapılan çalışmalarda Faktör V Leiden açısından heterozigot olanlarda ani ölüm oranlarında ve beklenen yaşam sürelerinde herhangi bir değişiklik olmadığı saptanmıştır.

Genel olarak bakıldığında Faktör V Leiden mutasyonu taşıyan kişilerde çoğu zaman herhangi bir belirti ortaya çıkmadığı görülür. Çok nadir olgularda ise 30 yaşından önce tekrarlayan DVT atakları görülebilir.

Heterozigot bireylerde venöz tromboz riski 4-8 kat artarken homozigotlarda risk artışı 30-140 kat olmaktadır. Ancak yine de venöz tromboz görülme sıklığı çok yüksek değildir.

Doğum kontrol hapı kullanımı
Doğum kontrol hapı ve gebelik yüksek östrojen düzeyleri nedeni ile kanın pıhtılaşma eğilimini yaklaşık 4 kat arttırırlar. Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerde ise DVT riski 7 kat artmaktadır. Homozigotlarda ise artışın 100 kata kadar çıkabileceği ileri sürülmektedir. DVT genelde ilaç kullanımının ilk yılında ortaya çıkmaktadır ve yeni kuşak oral kontraseptiflerde risk daha yüksek olmaktadır.

Gebelik
Gebelik de benzer şekilde kendisi kanın pıhtılaşma riskini arttıran bir durumdur. Eldeki verilen Faktör V Leiden mutasyonunun gebelik ve lohusalık döneminde tromboembolik riskte 7-16 kat artışa neden olduğunu göstermektedir. Gebelikleri sırasında DVT geçiren kadınların yaklaşık %60’ında aktie protein C rezistansı saptanmakatdır. Homozigot olanlarda risk 40-100 kat artmaktadır.

Risk bu kadar artmakla birlikte gebelikte DVT görülme sıklığı son derece düşüktür. Yapılan bir araştırmada heterozigot Faktör V Leiden mutasyonu olduğu bilinen kadınlar gebelikleri süresince izlenmiş ve trombotik komplikasyonların görülme sıklığı sadaca %1.1 olarak bulunmuştur. Başka çalışmalarda ise DVT görülme sıklığı 400-500 gebelikte 1 olarak bildirilmektedir.

Gebelikteki en önemli riskin venöz tromboz olduğu bilinmekle birlikte son yapılan çalışmalarda Faktör V Leiden Mutasyonu açısından heterozigot olanlarda diğer bazı komplikasyonlara da daha fazla rastlandığı saptanmıştır. Bu komplikasyonlardan birisi özellikle gebeligin ilk trimesterından sonra görülen tekrarlayan gebelik kayıplarıdır. Bu kadınlarda Faktör V Leiden mutasyonu görülme sıklığı %30’a kadar çıkmaktadır. Benzer şekilde bu hasta grubunda ölü doğum riski de 2 kat artmaktadır. 2000 yılında yapılan bir araştırmada mutasyona sahip kadınlarda düşük oranının %11 olduğu buna karşılık mutasyon taşımayanlarda bu oranın %4.2 olduğu gösterilmiştir.

Preeklempsi, rahim içi gelişme geriliği ve plasentanın erken ayrılmasının plasenta kanlanması ile ilgili olduğu düşünülse de bu komplikasyonlar ile Faktör V Leiden Mutasyonu ile aralarındaki ilişki açık değildir. Konu ile ilgili değişik çalışmalarda farklı sonuçlar bulunmuştur. Örneğin bir çalışmada yukarıdaki komplikasyonların görüldüğü kadınların %20-26’sında mutasyona rastlanırken başka çalışmalarda bu tür bir ilişki gösterilememiştir. Daha yeni çalışmalarda ise Faktör V Leiden mutasyonunun preeklempsi riskinde bir artışa neden olmadığı sonucuna varılmıştır.

Eldeki veriler riskte bir artış olmakla birlikte Faktör V Leiden mutasyonuna sahip kadınların çok büyük bir kısmında bu ciddi komplikasyonların ortaya çıkmadığını ve sorunsuz bir gebelik dönemi geçirdiklerini göstermektedir.

Tanı
Faktör V Leiden mutasyonu tanısı kanda yapılacak aktive Protein C rezistansı testi ile konur. Kişinin heterozigot ya da homozigot olduğu ise yine kanda yapılacak genetik inceleme ile belirlenir.

Tarama kimlere yapılmalıdır?
Konuyla ilgili bilimsel dernek ve kuruluşlarca alınan tavsiye kararları önerince Faktör V Leiden Mutasyon taramasının yapılması önerilen durum ve kişiler şunlardır:

• 50 yaşından önce toplardamarlarda pıhtılaşma (venöz tromboz) geçirenler
• Tekrarlayan venöz tromboz atakları geçirenler
• Atipik damarlarda tromboz geçirenler
• Gebelikte, lohusalıkta ya da doğum kontrol hapı kullanırken venöz tromboz geçirenler
• Ailesinde venöz tromboz öyküsü olan kişilerde ilk kez venöz tromboz ortaya çıktığında
• Ailesinde bilinen faktör V Leiden mutasyonu olanlar
• Gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterinde nedeni açıklanamayan ani gebelik kaybı öyküsü olanlar
• Gebeliklerinde açıklanamayan şiddetli prekelempsi, abruptio plasenta ve rahim içi gelişme geriliği olanlar.
• 50 yaşından önce kalp krizi geçiren ve sigara içen kadınlar

Aşağıdaki durumlarda ise Faktör V Leiden taramasının yapılması önerilmemektedir:

• Genel popülasyonda tarama amacıyla
• Hamilelik öncesi veya doğum kontrol hapı kullanmaya başlamadan önce rutin test olarak
• Yenidoğanlarda rutin tarama testi olarak

Tedavi
Günümüzde bilimsel çevrelerde Faktör V Leiden mutasyonu taşıyan kadınların hamilelikleri sırasında ideal tedavi yaklaşımı ile ilgili fikirbirliği sağlanamamıştır. Genel kanı yaklaşımın gebe olmayanlardan farklı olmaması gerektiği yönündedir. Hamilelik öncesi DVT geçiren kadınlarda hamilelik sırasında durumun tekrarlama olasılığı daha yüksektir ancak gerçek risk bilinmemektedir. Bu tür hastalarda gebelik sırasında pıhtılaşmayı önleyen heparin türü ilaçlar kullanılır ve tedaviye doğum sonrası 6 hafta daha devam edilir.

Gebelik öncesi DVT atağı olmayan kadınlarda koruma amacıyla heparin ve türevlerinin rutin olarak kullanılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte homozigot olduğu bilinen kadınlarda önlem olarak heparin türü ilaçların kullanımı uygun bir yaklaşımdır. Bu kadınların gebelikleri yüksek rikli olarak kabul edilir ve çok yakın bir şekilde takip edilir. Bu hastalarda canlı doğum oranı %75’in üzerindedir.

KAYNAKLAR

• ACMG Consensus Statement 2001
• Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP (2000) Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 160:49-52
• Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS (2000) Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 83:693-7
• Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, Geerts W, Kovacs M, Weitz JI, Robinson KS, Whittom R, Couture G (2000) Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 343:1439-44
• CAP Consensus Conference Statement 2002
• De Groot CJ, Bloemenkamp KW, Duvekot EJ, Helmerhorst FM, Bertina RM, Van Der Meer F, De Ronde H, Oei SG, Kanhai HH, Rosendaal FR (1999) Preeclampsia and genetic risk factors for thrombosis: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 181:975-80
• Grandone E, Margaglione M, Calaizzo D, d Addedda M, Cappucci G, Vecchione G et al (1997) Factor V Leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses. Thrombosis and Haemostasis 77:822-24
• Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B (1995) Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 173:210-3
• Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB (1999) Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. [published erratum in N Engl J Med 1999 Jul 29;341(5):384] N Engl J Med 340:9-13
• Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B (1999) Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 81:532-7
• Martinelli I, Taioli E, Cetin I, Marinoni A, Gerosa S, Villa MV, Bozzo M, Mannucci PM (2000) Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 343:1015-8
• McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA, Carty MJ, Greer IA (1997) Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 78:1183-8
• Murphy RP, Donoghue C, Nallen RJ, D Mello M, Regan C, Whitehead AS et al (2000) Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 20:266-70
• Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp E, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, Mariani G, Noteboom W, Pabinger I, Legnani C, Scharrer I, Schulman S, van der Meer FJ (1996) Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet348:913-6
• Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE (1997) Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA 277:1305-7
• Schambeck CM, Schwender S, Haubitz I, Geisen UE, Grossmann RE, Keller F (1997) Selective screening for the Factor V Leiden mutation: is it advisable prior to the prescription of oral contraceptives? Thromb Haemost 78:1480-3
• Vandenbroucke JP, Bertina RM, Holmes ZR, Spaargaren C, van Krieken JH, Manten B, Reitsma PH (1998) Factor V Leiden and fatal pulmonary embolism. Thromb Haemost 79:511-6
• Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR (1994) Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 344:1453-7